遗传学:内在的宇宙

第七章

我们发现:体重和身体比例

你将在本章学到什么

在本章中，我们将学习:

• 身体大小、体重和组成(即我们的瘦肉和脂肪的比例)在某种程度上是由遗传机制决定的复杂现象，但并不像我们想象的那么严重;
• 基因在能量平衡和调节中的作用，以及保护我们免受匮乏的进化遗产;而且
• 其他环境因素的作用，如食物可得性、食物奖励、进食行为等。

要记住两点:

• 虽然科学很酷，我们有一些有趣的基因发现和有待进一步探索的领域，但相对而言，我们知道的仍然很少。
• 只是因为基因测试可以告诉你你的体重或成分可能拥有，这并不意味着它可以告诉你“完美”的饮食，补充剂或锻炼计划。

当你阅读本章时，请记住我们通常的警告:

就像大多数偏好、健康风险和遗传特征一样，有许多复杂、相互交织的因素。

几乎从来没有一个单一的基因必然会导致一个既定的结果。

我们分享的任何基因数据都只是进一步探索的线索。

体重和体脂的复杂性

谈到体重和体脂，很多人会这样说:

• 我的新陈代谢一定很慢。
• 我想我的基因决定了我是胖的/瘦的/肌肉发达的。
• 那个人身材好是因为他们有好的基因。

但真的有那么简单吗?

(剧透警告:哈哈!这是生物学!你现在已经知道它不是。)

本章重点如下:

• 体重，身体成分(即我们的瘦肉和脂肪的比例)和身体脂肪水平是受基因影响。
• 但他们是也受环境和生活方式的影响。

能量平衡，营养处理和饮食行为

你为什么要吃东西?(或者不吃?)

你为什么是这个体型?

答案很复杂。

这不仅仅是关于“意志力”或你的锻炼计划。

影响体重和身体成分的过程有很多:

• 能量平衡:食物能量消耗和能量消耗之间的平衡，以支持我们的新陈代谢和活动。如果输入的能量比输出的多，质量就会增加。如果输入的能量小于输出的能量，我们就会失去质量。因此，我们的能量平衡决定了体重。
• 能量感知:我们的身体知道我们有多少能量可用的能力(例如，以储存脂肪的形式)。
• 养分分区:你吃下的营养物质会被储存起来(如脂肪或肌糖原)使用(如增强肌肉、修复受损组织、为细胞活动提供燃料)，还是以热量的形式燃烧掉?
• 食欲和食物奖励:我们想吃东西吗?吃东西看起来有趣吗?
• 饮食行为:我们会选择什么食物?我们怎么知道什么时候该停止进食?

当然，所有这些都受到基因和环境相互作用的影响。

你可以想象，有很多基因参与调节新陈代谢、体重或肥胖以及饮食习惯。

这里只有一小部分。当你读到每个基因的作用时，试着想象一下这些基因的突变可能会产生什么样的生理后果:

• 有21个7月载脂蛋白家族基因编码，载脂蛋白是参与脂质运输和加工的一大分子家族。我们研究了APO蛋白在前一章．
• TCF7L2，表示转录因子7和平衡血糖有关;这种基因的变异与2型糖尿病的高风险相关。
• PPARG它编码过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)亚家族之一核受体(你们还记得我们在第六章维生素D受体)ppar参与调控代谢基因的表达。根据组织和PPAR的不同，它们可以促进脂肪酸的储存或分解、葡萄糖代谢、抗氧化反应等。因此，他们很可能与代谢疾病有关，如心血管疾病或糖尿病。
• LEPR它为瘦素受体编码。瘦素是一种荷尔蒙，它能感知我们有多少能量，无论是以身体脂肪的形式储存，还是我们最近吃了多少。
• 中的它为黑素皮质素受体编码。编码蛋白与肾上腺激素和脑下垂体激素相互作用。这个基因的缺陷会导致常染色体显性肥胖，意味着你只需要一个基因变异副本就能看到影响。
• FTO该基因编码脂肪量和肥胖相关蛋白质，与葡萄糖和能量代谢以及身体脂肪和大小的调节有关。FTO也是一种RNA编辑器，参与肌肉的调节。我们来看看FTO下面的更多。
• LRP5这是骨量的编码。LRP5基因突变与低骨密度和高骨质疏松性骨折风险相关。

也有基因参与调节饮食行为和能量平衡(从食物中摄入的能量和从新陈代谢和活动中消耗的能量之间的平衡)。

这些包括:

• 跟单信用证线粒体解耦蛋白(UCPs)的编码，它将氧化磷酸化与ATP合成分离，并以热量的形式消耗能量。“自然”保持较低体重的人可能更有可能将多余的能量从食物中转化为热量，而不是将其储存为身体脂肪。
• 与这个过程相关的是基因ADRB3它为β肾上腺素能受体家族中的一种蛋白质编码。肾上腺素能受体主要存在于脂肪组织中，有助于调节脂类分解(脂肪分解)和生热作用(热生产)。
• AGRP香椿相关肽(或香椿相关蛋白)的编码。这种蛋白质与神经肽Y等其他物质一起在下丘脑工作，也就是身体的代谢任务控制，以调节食欲和饮食行为。
• GHRL编码两种蛋白质:饥饿素和肥胖抑制素。饥饿素在我们饥饿时上升，刺激饥饿感。肥胖抑制素的作用还不完全清楚，但它可能与胃饥饿素的作用相反。

测量身体的大小和组成

身体质量

许多研究都在探索基因和体型或肥胖之间的关系身体质量指数,或身体质量指数．

BMI只是衡量一个人的身高和体重之间关系的指标。BMI越高，就其身高而言，一个人就越重。

世界卫生组织将BMI分为以下几类。

在现实中，假设我们有一个5英尺6英寸(1.68米)高的人。

不同的bmi如何寻找它们?

BMI能告诉我们什么?

一般来说，我们知道，在人口水平上(换句话说，在一大群人中)，如果你的BMI较高(超过某一点)，你更有可能:

• 患上慢性疾病，如心血管疾病、2型糖尿病和癌症;
• 有较多的体脂;和/或
• 有某种代谢问题。

在人口BMI是一个代理对于身体肥胖。

如果我们随机抽取10万人，人们的BMI指数将与他们的体脂水平密切相关。BMI指数远高于平均水平可能意味着身体脂肪也高于平均水平。

在个人体重指数通常太宽泛，没有帮助。

BMI和身体组成之间的关系只是一个平均值。它不一定告诉我们你具体来说。

BMI只告诉我们一个人有多少体重，而不是这个体重是由什么组成的。

因此，一个健康、精瘦但体重重的橄榄球或美式橄榄球运动员，可能与一个身体脂肪更多、肌肉和骨骼密度更低、久坐不动的人拥有相同的BMI。同样地，一个天生骨骼较轻的超级马拉松运动员可能会被认为“体重过轻”，尽管他们仍然非常健康和强壮。

在我们的PN样本中，毫不奇怪，许多人“超重”甚至“肥胖”，尽管他们很健康，很健壮，甚至可能比平均水平更瘦。

因此，当我们研究BMI与遗传数据的相关性时，我们要谨慎地从这种相关性中得出结论．

身体成分

因此，除了身高和体重，我们还看身体成分:脂肪和瘦肉(同样包括肌肉、骨骼和结缔组织)的相对比例。

一些基因研究使用腰围(WC)作为身体组成的衡量标准。很少有基因研究使用更精确的方法(如卡尺皮褶法、BodPod法或液体静压浸泡法)来寻找基因与一个人的脂肪或瘦体重之间的精确关系。

我们来看一些数据全基因组关联研究它使用了极其精确的计算机断层扫描(CT)下面的方法。

与BMI一样，我们需要仔细解读那些将身体成分与遗传数据联系起来的研究．

BMI和身体成分的测量如何影响我们的结论．

BMI的变化

尽管许多危险因素(如FTO基因变异，我们将在下面看到)似乎在大多数群体中都很常见，不同人群的风险不同。

例如，尽管东亚和南亚血统的人往往是世界上最轻和最小的(这两个特征都是由遗传决定的)，但他们在BMI较低的情况下，比欧洲血统的人患代谢疾病的风险更高。

这意味着，仅了解BMI或基因与BMI之间的潜在联系，可能无法完全预测特定人群的健康或疾病。

与许多生物因素一样，遗传和环境都很重要。

身高在很大程度上受基因的影响，但在过去几十年里，我们越来越高了。我们也变重了。

整个种群的基因变化通常比这要慢，而环境条件的变化要快得多(例如，想象一下从贫穷的农村地区到富裕的工业化城市地区可能会改变一个人体内的许多因素)。

图7.1:1810-1980年平均身高变化
图改编自Baten J, Blum M.长高但不平等:156个国家1810-1989年人体测量福利的新发现和新背景证据。《发展中地区经济史》2012年6月1日;27(sup1):S66-85。， doi: 10.1080/20780389.2012.657489。

1996年，约52%的孟加拉国女性体重不足(BMI低于18.5)。如今，这一比例只有30%左右。

相反，在1996年，只有约3%的孟加拉国妇女被认为超重(BMI≥25);现在这一比例翻了两番，达到12%左右。

世界上最轻的国家:BMI低于18.5的女性比例

数据来自世卫组织身体质量指数全球数据库。身高/体重数据是最新的可用数据。

虽然美国平均拥有世界上最高和最重的一些人，但不同种族之间也存在差异。(见下表)

然而，这并不是100%的遗传。

(正如我们所看到的，存在显著的差异在更广泛的组织。例如，美国人口普查中使用的“亚裔美国人”或“拉丁美洲人”等标签是相当松散的分类，涵盖了广泛的群体和地理来源。)

民族:某一特定民族的人不在美国出生的人比他们在美国出生的亲戚更有可能拥有更低的BMI。

(换句话说，如果你在索马里或泰国出生和长大，而你基因相似的兄弟姐妹在美国出生和长大，即使你后来搬到美国加入他们，他们也可能比你重。)

世界上体重最重的国家:BMI指数高于30的女性比例

数据来自Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM。2011-2012年美国儿童和成人肥胖患病率。《美国医学协会杂志》上。2014, 311(8): 806 - 814。doi: 10.1001 / jama.2014.732。

美国和世界其他地方的bmi指数正在上升，而且往往是快速上升。

这表明除了基因之外，还有其他因素可能起着作用。

环境是如何发挥作用的?

正如我们所看到的，如果身体大小和质量取决于能量平衡或感觉，以及饮食和活动模式等因素，那么变化的环境往往也会扰乱我们的自然调节系统。

这可以包括，例如:

• 物理环境的改变例如，以前农村地区的工业化程度不断提高，或者在一个24/7的社会中，生活与正常的明暗周期不同步。
• 社会环境的变化如。，changing social norms of eating and activity.
• 微生物环境的变化如。，introducing new pathogens or having less diversity in our own personal microbiome.
• 身体活动的变化如。，being able to commute long distances by car instead of walking.
• 粮食供应和产量的变化如。，a shift from working in the field growing staple crops to buying processed foods in supermarkets.
• 食物适口性和奖励的变化如。，traditionally boiled hand-dug potatoes may become delicious, crave-able potato chips.
• 经济状况和生活水平的变化如。，having an emerging middle class that does less physical labor and can buy more and better food.
• 关键发育条件的改变如。，childhood vaccinations that prevent diseases, or better maternal and infant nutrition, both of which can affect adult BMI.
• 慢性压力源的改变如。，well… everything that we’re all freaking out about right now.

因此，即使我们有“轻/小基因”或“重/大基因”(如果有的话)，我们的环境仍然会强烈地影响我们的BMI和身体成分。

这对你来说意味着什么

• 了解基因研究如何测量身体大小、组成和体重，以及这意味着什么(或不意味着什么)。基因检测可以寻找与体重指数(BMI)或体脂量相关的基因，或两者都有。
• 明白,人口是不同的个人．你的经历、你的体型、你的身材都是独一无二的。体重相同但祖先或环境不同的两个人患代谢性疾病的概率不同，代谢性疾病的出现可能通过信号通路略有不同。例如，即使你的基因测试结果表明，基于10万人的样本，你有与bmi相关的代谢疾病的给定风险，这种风险可能不适用于你。
• 要明白人类的变异是正常的。波黑女性的平均身高(5英尺7英寸)和玻利维亚女性的平均身高(4英尺8英寸)之间大约有11英寸的差距。正常和健康的BMI指数范围很广，在给定的BMI指数下，健康的人群也很广。因此，即使你的BMI基因预测高于或低于平均水平，你也可能完全没问题。
• 看看基因和环境之间的相互作用。我们将在本章中经常提到这一点。

体重和脂肪的遗传

进化的遗产

医学界和健身界一直在争论，那些身体脂肪“过剩”的人，或者那些难以控制体重和/或饮食习惯的人，是否患有“疾病”或“上瘾”。

事实上，我们大多数人都在努力保持健康的身体脂肪水平，或者对第二个甜甜圈说“不”完全正常的在基因和进化方面。

例如:

• 大多数人进化到储存身体脂肪。如果人类不能很好地做到这一点，在物质匮乏的时候就会面临饥饿的风险。特别是，女性需要有足够的身体脂肪来支持怀孕和哺乳期间潜在的长期能量需求。
• 大多数人在进化过程中更喜欢味道好的东西，并且在有机会的时候想吃很多食物。在人类历史上的大部分时间里，食物都很难获得，而甜味则代表着能量密集、美味可口的食物。这一遗产影响着我们的食欲、饥饿感和饱腹感信号和调节，尤其是在美味、富含能量的食物无处不在的21世纪。
• 大多数人类进化到保存能量。换句话说，如果没有理由，我们自然就不太倾向于四处走动。为什么不浪费宝贵的能量呢?
• 大多数人类进化到寻求回报。是什么让我们离开屁股，离开安全的地洞?美好的承诺。我们的大脑有复杂的回路，激发我们去探索，保持好奇心，追逐能给我们带来回报的东西(比如食物、乐趣和伴侣)。许多类型的能量密集的食物给我们一种化学“冲击”，帮助我们合成感觉良好的神经递质。

所以，有一些压在你的身体上，或者喜欢冰淇淋，或者更喜欢躺在沙发上而不是去健身房，并不意味着你的身体坏了。

这可能意味着你的基因在发挥作用找到并保存宝贵的能量。

在人类历史的大部分时间里，在食物匮乏、每日能量需求旺盛、奖励难以获得的时候，这些特征是进化的优势，但现在却完全不匹配了。特别是当我们想要变得苗条或者远离巧克力脆饼的时候。

对于基因表达，环境很重要。

表观遗传学和环境

在第二章，我们向你介绍了表观遗传学的概念——我们的基因表达被调节的方式。

假设我们有两个基因完全相同的人——换句话说，同卵双胞胎。

双胞胎中的一个比较瘦。另一个更重或更胖。

为什么会有这种差异?

好问题。

研究基因和环境的影响，尤其是在体型和新陈代谢方面，最有用的方法之一就是观察双胞胎的研究。

当然，同卵双胞胎拥有相同的基因蓝图，通常也有相同的早期生活经历。然而，如果他们做不同的事情，或者生活在不同的环境中，他们成年后的样子就会不一样。

如果我们检查两个长相不同的双胞胎——也许其中一个更瘦更轻，而另一个则明显超重或肥胖——我们会发现什么?

嗯，分歧可能已经开始了在子宫内．

例如，如果双胞胎中的一个在子宫中独占了所有的营养，这也会影响基因，如IGF1R它是胰岛素样生长因子1的编码。IGF1是一种参与合成代谢(生长)和发育的重要蛋白质，因此影响身体大小和质量。

有趣的似是而非的!

编码另一种胰岛素样生长因子的基因，IGF2这种基因只从父系遗传中表达出来，换句话说，就是你从父亲那里得到的遗传物质。

这种表观遗传现象被称为印记:来自父母一方的遗传物质的沉默。

成年后，与苗条的双胞胎相比:

• 肥胖双胞胎往往在我们预期的部位有更多的脂肪:皮下(皮下脂肪)、内脏脂肪(内脏脂肪)、肌肉组织(肌肉内脂肪)以及肝脏和肾脏。
• 肥胖双胞胎往往对胰岛素不太敏感(这与他们肝脏中的脂肪含量有关)。
• 肥胖双胞胎表达某些基因通路更强烈，特别是与炎症有关的基因，以及与组织细胞结构、细胞生长和细胞间运输有关的基因。
• 肥胖双胞胎的免疫系统更加活跃(也就是上调)，就像准备对抗病原体一样。一项研究发现，肥胖双胞胎中过度表达最多的基因是SPP1骨桥蛋白是一种细胞因子(细胞信号分子)，在炎症过程中帮助招募巨噬细胞和T细胞等免疫细胞。
• 肥胖双胞胎的其他基因通路表达较少(即下调)，例如参与能量代谢和/或分解脂肪酸和氨基酸的通路。
• 肥胖双胞胎的脂肪组织中线粒体DNA的拷贝更少，有时几乎是瘦子双胞胎的一半。这可能部分解释了我们所看到的代谢问题。皮下脂肪组织中线粒体能量代谢的缺陷可能会促使身体在其他地方储存脂肪，特别是在对胰岛素特别敏感的组织中(如肝脏、骨骼肌和胰腺)，导致严重的胰岛素抵抗。
• 肥胖双胞胎通常比苗条的兄弟姐妹更喜欢高脂肪或含糖的食物。

再一次，考虑到每对同卵双胞胎本质上都是基因克隆，这些差异告诉我们:

体型大小、肥胖程度和新陈代谢健康不仅仅取决于我们与生俱来的遗传密码。

相反，这些基因的表观遗传表达也至关重要。

不过，好消息是，如果:

• 体重/脂肪变化;
• 人们改变他们吃的东西;和/或
• 他们改变自己的身体活动。

我们将在最后一章中详细讨论该怎么做。

肥胖的多基因基础

调节上述所有功能(如能量平衡和储存，饥饿和食欲等)对我们的生存非常重要。

迄今为止，我们知道大约有185个基因与肥胖有关，或者更准确地说，与肥胖有关略更可能是一个人五月比平均水平更重或更胖。

由于环境因素或遗传变异，这些基因在成人和儿童中，和/或在不同人群中表达不同。

更先进的GWAS使用计算机断层扫描(CT)，让研究人员观察各种类型的身体脂肪，并区分内脏脂肪(内部器官周围)和皮下脂肪(皮下)。

迄今为止，这些研究仅证实了脂肪与以下基因附近的8个snp之间的联系:

• ETV5ERM蛋白是一种古老的蛋白质转录因子家族。
• FLJ35779,它为参与调节细胞的蛋白质POC5编码有丝分裂和结构。POC5主要表达于前列腺。其他关键部位包括胸腺、乳腺和骨髓。
• FTO，我们将在下面详细介绍。
• GIPR它编码与胃抑制多肽(GIP)信号相关的受体，GIP是胃肠道释放的肠促胰岛素(胰岛素刺激)激素之一，使我们的身体能够处理葡萄糖。该基因的变异可能与患2型糖尿病或内脏脂肪增多有关。一些研究还表明，高水平的GIP可能与脂肪组织炎症有关，这是肥胖的一个特征。
• LINGO2它编码一种名为富亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域(LINGO)的蛋白质，参与神经系统轴突的生长和调节(例如，它与帕金森病有关)。它也参与细胞信号传递(又名信号转导)，即细胞相互传递化学信息的过程。(你应该记得我们学过信号通路第六章)。不过，目前还不清楚这种蛋白质是如何起作用的。
• NEGR1它编码神经元生长调节因子1 (NEGR1)。这种蛋白质，强烈表达在下丘脑(你会记得从第六章有助于调节体重和食欲)，似乎在大脑功能和结构完整性方面发挥作用。它也在脂肪组织中表达，尤其是皮下脂肪。这种基因出现在一项对神经性贪食症患者的研究中，并与饮食失调的一些认知维度相关，比如内感不良(即能够正确读取身体内部的信号)。
• SH2B1该基因编码肉瘤同源B适配器蛋白1 (SH2B1)。这种蛋白质是参与许多激素、多肽和细胞因子(细胞信号分子)信号传递的蛋白质家族的一部分，如瘦素、胰岛素、生长激素(GH)、IGF-I、神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)，我们将在下面介绍。它们调节能量平衡、体重、胰岛素和葡萄糖、合成代谢和其他代谢活动。
• TMEM18，这是一个的进化编码跨膜蛋白(一种贯穿细胞膜的蛋白质，通常作为细胞内外的桥梁)的基因(换句话说，它已经存在了很长时间，出现在许多物种中)。我们并不完全知道这种蛋白质的作用。23andMe测试了一个SNP, rs6548238，似乎可以预测体重的微小变化(大约1-3磅之间的差异)。每个拷贝的T而不是C在rs6548238附近TMEM18基因与BMI降低0.26单位(相当于1-3磅，取决于身高)相关。

这些基因中的每一个都可以影响不同但相关的生理过程:脂肪或葡萄糖代谢、细胞信号和基因调控途径、膜运输等。

虽然确实有一些罕见的遗传条件会使少数人更容易肥胖，但这并不像许多人想象的那么明确。

除了环境影响之外，仅仅拥有一个单一的基因变异(甚至是一个变异的集合)可能只会影响体重一到两磅(0.5到1公斤)。

即使在对营养和运动没有反应的明显遗传性肥胖的极端情况下，最常见的突变(在黑素皮质素-4受体基因中)也只出现在1-6%的肥胖者身上。

等位基因异质性

让我们假设在几个不同的场合，你吃:

• 自杀式辣鸡翅
• 再来一份带生奶油的派
• 一整袋软糖
• 热狗配炒洋葱、奶酪凝乳和酸菜

每次过后，你都会感到胃灼热。

引起胃灼热的食物各不相同，但都可以大致归入“狂欢节上可能吃到的食物”的范畴。

等位基因异质性原理是一样的:相关的基因变异或等位基因(不同类型的“垃圾食品”)，在相同的大致位置(我们的狂欢节)与相同的特征或结果(胃灼热)相关。

这意味着如果我们观察只有吃热狗，或者只有在吃派比赛中，我们可能会忽略这样一个事实:多种多样的食物可能会导致相同的结果。

我们甚至可能会提出一些不准确的理论，比如“圆形食物不好”，而不是把狂欢节的食物整体视为一个更广泛、更复杂的现象。

同样，如果我们只研究一种基因变异，我们可能不会意识到许多相关的基因变异可以影响相同的生物过程。在肥胖的情况下，这当然是正确的。

(仔细想想，大多数狂欢节的食物对我们的新陈代谢没有任何帮助。)

概率和风险评分

许多关于身体肥胖/体型与遗传之间关系的研究都着眼于几种遗传变异，并创建了一个“风险评分”。

这个分数简单地将每个变量组合中所有已知的可能性加起来，并决定某个结果的可能性(或不可能性)。

比方说，一项研究调查了10种已知会影响身体肥胖/大小的不同基因变异。假设你有4个这样的变体。现在你的“风险评分”是4，这可能解释了你0.1%的身体肥胖。

大多数研究发现，即使有详细的“风险评分”(例如，已知有十几种或更多的遗传变异影响身体肥胖/大小)，特定的遗传组合也只能解释体重差异的1%或2%。

因此，即使你有15或20种已知的基因变异，使你比平均水平更有可能拥有更多的身体脂肪，这些变异也只能解释为什么你比你的朋友更大的2%的原因。

例如，一项针对汉族血统的研究探索了26种可能影响BMI的基因变异。

其中，四种变体(TMEM18、PCSK1、BDNF和MAP2K5)具有统计学意义——每个变体的BMI高0.13。

因此，假设你所有的其他环境条件都和其他人一样，拥有所有四个统计上显著的变异可能会让你的BMI比平均水平高0.52。

用实际情况来说:

假设你来自那个群体。你身高5英尺6英寸(1.68米)

• 你朋友的“平均”体重可能是150磅(68公斤)，BMI为24.2，在健康范围内。
• 携带这四种基因变异的人体重可能为153磅(69.4公斤)，BMI为24.7。

几乎没有什么惊人的差别。

另一项研究调查了大约12500名欧洲血统的人，得出的结论是生活方式因素，特别是运动，解释约6 time更多BMI变异比遗传因素更重要．

总的来说，研究人员估计只有大约50-60%的BMI是遗传的。

这意味着即使你有相当多的基因变异，使你更有可能变重或变胖，这些变异只起很小的作用。

你吃什么，你怎么锻炼，你的日常生活，你的压力水平——所有这些都对塑造你的基因表达方式更重要。

显然，我们不能研究所有可能影响你个人体型和体型的基因。

但让我们来看看一个可能发挥重要作用的因素:FTO．

FTO

的FTO基因编码一种被称为脂肪量和肥胖相关蛋白的蛋白质。它通过去甲基化核酸来调节代谢相关基因的表达。

甲基化是表观遗传学中一个重要的过程，包括连接一个甲基(一个碳和3个氢，又名CH_3.)转化为DNA或RNA链，通常转化为胞嘧啶分子。

当DNA或RNA被甲基化时，某些基因通常被“关闭”，如果你想要这些基因被转录和蛋白质生成，这可能是一个问题。

FTO可以通过去甲基化来逆转这一过程——去除甲基，并通过增加基因转录来“打开”某些基因。我们会更多地研究甲基化第八章．

的FTO基因是一种古老的基因，存在于许多脊椎动物中。它可能出现在大约4.5亿年前。它甚至出现在藻类中，尽管不是其他无脊椎动物，这表明也许水平基因转移发生。

最初，研究人员发现FTO基因在老鼠身上产生了奇形怪状的脚，导致基因原名为英国《金融时报》-脚趾融合。

FTO是GWAS中最早被发现的基因之一。与许多与特定性状相关的其他基因不同，它在许多人群中的作用已被很好地复制。

FTO在全身都有表达(例如，在脂肪、胃和骨骼肌组织中)，但在大脑中表达最强烈，特别是在与能量平衡和寻求奖励相关的区域。这表明FTO也可能涉及特定的行为，如食欲调节，自我控制或冲动。

随着FTO对生长或新陈代谢的潜在影响，这意味着FTO遗传变异可以对影响体型和肥胖的生理过程和行为产生广泛的影响。的确,FTO在食物匮乏时期会升高。

很多snp在FTO基因已被探索，并可能与身体脂肪的差异有关。

重要的是，这些snp可能不是导致体脂变化;他们可能只是预测。可能还有其他因素。

这些snp包括:

• rs1121980，与成人肥胖(BMI > 40)密切相关，在欧洲血统的法国人群体中优势比为1.55。
• rs1421085在一项规模较小的研究中，研究对象是大约600名目前肥胖(BMI为> 40)的欧洲血统女性，她们在青少年时期体重迅速大幅增加。有趣的是，这项研究还将大约100名女性与其bmi低得多(≤25)的姐妹进行了比较，结果显示，体重较重的姐妹在这个SNP上确实存在基因差异。rs1421085的作用也显示在西班牙裔美国人的人群中。
• rs17817449这项研究发现，在西班牙西部一个由约200人组成的小群体中，这项研究具有很强的预测价值。这些人不仅在青少年时期体重增长很快，而且有两个或两个以上的近亲BMI高于40。
• rs8057044在约500名非裔美国女孩中，与她们的欧洲白人血统的同学相比，这一特征最能预测她们的体重。rs3751812在类似的非裔美国人以及西班牙裔美国人中也很显著。
• rs9939609，我们将在下面详细介绍。

FTO这种表达似乎只与脂肪组织有关，而不是其他可能影响体重的组织，如肌肉和骨骼。

因此，具有特定的FTO差异可能意味着，如果你有更多的体重(即，更高的BMI)，它来自于身体脂肪而不是瘦质量。

在具有欧洲和东亚血统的人群中，似乎有更大的群集FTO可能与BMI相关的snp，而在非洲血统的人群中，在较小的区域内，与BMI相关的snp似乎更少。

也就是说，在更小的人群中(如旧秩序阿米绪人或日本人)进行的其他更详细的研究也发现了其他对特定人群来说似乎很重要的snp -例如，rs1861868在旧秩序阿米绪人中被发现很重要，但在其他研究中没有发现它与肥胖有关。

到目前为止，大约有90个基因变异FTO与体重指数有关

23andMe测试124个snpFTO．

特别是23andMe突出了SNP rs9939609。该SNP基因型为AA的人往往有较高的BMI，而TT的人往往较低。(at是典型的赔率。)

对于一些欧洲血统的人来说，拥有rs9939609的AA型基因似乎确实与体重有关。这种情况似乎从年轻人开始，一直持续到成年。

16%的AA型欧洲成年人的体重比AT或TT型成年人重约6-7磅(约3公斤)。他们肥胖的几率是正常人的1.67倍。

在欧洲进行的其他研究表明，AA型饮食与餐后不太满足有关。一些aa似乎也有“饮食失控的情况”，尤其是高脂肪食物。

研究人员在日本人群、韩国人群、巴基斯坦和北印度人群、北美土著人群(如ojibwaycree或因纽特人)和墨西哥混血人群(即具有中美洲土著血统的人)中发现了该SNP的AA变体与体重之间的类似关系。

然而，这种SNP似乎并不总是与汉族后裔有相同的关系，在该人群中也不经常出现。同样的情况也发生在一些大洋人(美拉尼西亚人、密克罗尼西亚人和波利尼西亚人)和非洲的冈比亚人身上。

此外，rs9939609 SNP似乎会根据年龄“翻转”其功能——大约在3岁之前，拥有AA版本的SNP与较低的体重有关。

好吧，听起来是这样FTO戏剧一些很重要的角色，对吧?

好吧，我们还不知道事情的全貌。

基本上:

一些研究表明FTO能影响体型、肥胖和减肥，但影响程度尚不清楚。

除此之外，生活方式的选择和环境因素也会极大地改变结果。

例如，如果你更积极，你通常会更苗条。

就像其他基因变异可能会使人更容易发胖一样，体育活动似乎往往会压倒任何潜在的可能性FTO对体重的影响。

一项系统回顾发现，无论哪种类型的rs9939609FTO不同的人，他们对减肥干预的反应一样好，比如改善饮食，多锻炼，或服用减肥药。

换句话说:

不管你的基因构成如何，保持相对苗条、健美和健康的方法对每个人都是一样的。

该死的生物学!

你为什么要这么复杂多变?

有趣的是，这个SNP也与其他特征有关，比如:

• 使用酒精-具有AA型变异的欧洲血统的人往往饮酒较少。
• 注意力缺陷多动症学龄前儿童
• 与年龄相关的认知衰退例如阿尔茨海默氏症或失忆。特定的FTOSNPs(如rs9939609, rs8050136, rs3751812)可能与阿尔茨海默病载脂蛋白E (APOE) ε4风险等位基因相互作用，使痴呆和阿尔茨海默病的风险增加近3倍。你们还记得我们在阿尔茨海默氏症前一章．

我们在样本中发现了什么

在32人的PN样本中，我们发现了一些有趣的事情。

我们研究了8个与BMI相关的snp。

请注意，每个SNP组合都有略微不同的可能结果。例如，有些人预测BMI较高、典型和较低。其他人可能只预测高于典型和典型(而不是更低)。

首先，特定snp和BMI之间似乎没有很强或一致的相关性。

平均而言，PN人群的趋势比给定SNP人群预测的要重。

(如果我们考虑到PN人群，这是有道理的，他们的瘦体重可能比平均水平更高。)

其次，许多人的snp与预测结果“错误”。

例如，那些认为自己“应该”更重的SNP组合的人实际上更轻。那些“应该”更轻的人实际上更重，而且往往明显更重。

除了客观测量BMI，我们还要求人们自我报告他们是否在控制体重或体脂方面有困难。

有些人的自我报告在客观上是准确的。

例如，如果他们说他们一直很瘦/正常，他们的病史和BMI指数就能证明这一点。或者如果他们说他们一直在与体重/脂肪作斗争，他们的历史和BMI也表明了这一点。

特别是，一些较重的人还表示，他们觉得自己在进食方面没有“关闭开关”。他们经常发现当他们受够了的时候很难停下来。

然而，这种有饱腹感的问题并不一定与肥胖相关的等位基因有关。可能还有其他因素在起作用(比如压力或习惯)。

喜欢吃糖也与体重无关。研究小组中一些最喜欢吃糖的人体重正常，甚至可能处于正常水平的低端。

其他人的自我报告在客观上并不准确。

特别是，许多人报告说，他们与体重作斗争即使他们在生命的大部分时间里一直保持正常甚至较低的BMI或体脂水平。

这告诉我们什么?

• BMI(和体脂率)是可以客观测量的，而且可能与遗传变异有关，尤其是在人口众多的情况下。
• 然而，一些SNP关联可能不够强，不足以显示出一致的趋势。他们可能不会给我们足够的有用信息来帮助我们做决定。
• 人民主观感受更重/更胖(或更小/更瘦)可能会影响他们的感知他们的基因组成是什么，或者应该是什么。这种看法可能会影响他们的行为。如果我们认为我们“注定”要成为某种样子，我们会做出反映这种情况的选择吗?我们的自我报告是否与真实情况不同，从而混淆了数据?
• 一旦我们得到测试结果，我们会“相信”哪些结果?例如，严格来说，你是“肥胖”，但你的基因测试告诉你你有“瘦基因”，你会怎么回应?这个结果会激励你，迷惑你，让你失去动力，或者以某种方式改变你对自己身体的看法吗?

这对你来说意味着什么

• 你的基因很可能正常工作。大多数人已经进化到储存身体脂肪，享受美味的东西，避免不必要的活动。如果你的身体脂肪比你(或当前的社会标准)更喜欢，喜欢吃美味的东西，不总是有动力去锻炼，这并不意味着你在基因上有什么“问题”。

• 除非你有可测量的遗传状况，否则就你的年龄和血统而言，你很可能处于“基因平均”的范围内。虽然基因测试似乎有助于预测风险，但目前还没有证据支持这一点。
• 在大多数情况下，能量平衡、生活方式选择和环境对我们体重和肥胖的影响要比基因大得多．虽然有时你会觉得增重或减重更困难或更容易，但这可能更多地与你独特的身体在环境中的生存方式有关，而与“基因蓝图”关系不大。
• 即使你携带了大量的基因变异，这些变异可能会使你比平均水平更重或有更多的身体脂肪，这些可能只能解释你身体大小和脂肪水平的一小部分。
• 我如果你想改变你的体重和/或体脂水平，看看你所处的环境和行为。营养和生活习惯(如吸烟或饮酒)，加上有规律的体育活动是影响体重和体脂的最重要因素。

再次:

不管你的基因是什么，每个人获得和保持苗条、健康和健美的途径或多或少都是一样的．

我们会特别看看你能做什么最后一章这本书。

体重不足和厌食症的多基因基础

BMI指数的另一端——比平均水平更轻、更小或更瘦呢?

除了儿童消耗性疾病和神经性厌食症的临床病例外，这一遗传研究领域较少受到关注。

就像更重或更胖的遗传倾向一样，更轻或更瘦的遗传倾向可能涉及许多因素，如自然的身体结构、能量平衡调节和/或饮食行为。

一组研究人员最初研究明显遗传肥胖的极端案例，发现特定遗传配置的“对立面”——也就是说，重复是16号染色体上的一个短区域，而不是删除-也导致了“相反”的体重。基因复制通常与体重过轻有关，而基因缺失则与肥胖有关。

与BMI指数较高的人一样，明显比平均水平更瘦/更小/更轻通常意味着能量平衡与正常的生理需求不同步。当然，这通常发生在我们生病、受伤或承受巨大压力的时候。

但在其他情况正常的情况下，非常低的BMI通常意味着人们摄入的食物比身体正常运转所需的食物少得多。

“厌食症”的术语

这个古希腊语单词欲望胃口给了我们很多词汇。

食欲素是调节食欲的激素。(有趣的是，没有发现两者之间的明确联系HCRT这是一种控制食欲素和体重的基因。)

厌食症这个词简单来说就是“没有胃口”。

食欲不振的原因有很多:疾病、受伤、压力、衰老、药物等。

神经性厌食症是一种饮食失调和持续的食物限制，通常伴随着异常低的体重，对体重增加的强烈恐惧，以及对体重的扭曲感知。

人们可能会选择少吃(从而压倒他们的自然食欲)。或者，他们可能是对来自食欲中心的强烈信号做出了反应，告诉他们停止进食，尽管身体不一定能获得所需的能量或营养。(由于各种生理原因，后一种情况在老年人中很常见，被称为衰老性厌食症。)

同样，有很多因素会导致体重明显低于平均水平或体脂明显低于平均水平，其中包括一些可能的遗传因素。

脑源性神经营养因子

研究最多的基因之一是脑源性神经营养因子基因，它可以影响新陈代谢，饮食行为和活动。

脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子(BDNF)的编码，它是一个家族的一部分神经营养因子．

后缀“-troph”来自古希腊trophe，意为“食物”或“营养”，一般指生长。因此，神经营养素是参与神经系统细胞神经元的生长、发育、分化和存活的化学物质。

BDNF存在于我们的整个神经系统，以及我们的血液和其他组织，如眼睛的视网膜、肾脏、骨骼肌和前列腺。

对于一个如此广泛的组织来说，BDNF有很多工作，这并不奇怪。

例如:

• 它调节神经元的发育以及神经元的可塑性(即改变神经通路)。
• 它与学习和记忆有关。
• 它会影响我们对疼痛的感知。
• 它涉及行为(如攻击性或成瘾)。
• 它涉及许多情绪障碍(如焦虑或抑郁)、人格障碍(如精神分裂症或躁郁症)和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)。
• 它有助于调节新陈代谢、体重和能量平衡(摄入的食物能量与消耗的代谢或运动能量)。
• 它似乎在饮食行为和活动中起着作用，包括过度活动或饮食失调。

由于BDNF参与了如此多的代谢、能量调节、饮食和活动行为，所以BDNF的变化脑源性神经营养因子基因与体重的高低都有关系。肥胖或2型糖尿病患者的BDNF蛋白水平通常较低。

相反，运动可以增加BDNF水平，这表明即使我们有特定的基因变异脑源性神经营养因子基因，我们可以改变体内循环的BDNF蛋白的数量。

脑源性神经营养因子表达也会受到来自环境的其他表观遗传因素的影响，例如:

• 娱乐性吸毒;
• 早年生活压力;而且
• 智力刺激和学习。

一个特定的脑源性神经营养因子被称为Val66Met (SNP: rs6265)的等位基因之所以如此命名，是因为核苷酸腺嘌呤和鸟嘌呤不同，这导致了密码子66上缬氨酸和蛋氨酸之间的变异。

一些研究发现，拥有蛋氨酸-蛋氨酸组合(又名met66)的人往往比拥有其他组合(即缬氨酸-蛋氨酸或缬氨酸-缬氨酸)的人更瘦。

对欧洲血统参与者的其他研究发现，met66变异的人脑源性神经营养因子更有可能有各种类型的饮食失调行为，比如限制食物、暴食或排毒。

这些变体脑源性神经营养因子不仅影响饮食行为;他们还参与了其他行为，比如避免伤害或冒险。

其他基因因素

研究人员估计，我们饮食失调的风险约有40-60%可能是遗传的。

顺便说一下，记住我们的FTO基因，尤其是rs9939609 SNP?你当然知道!嗯，它也可能与饮食失调有关，包括限制性行为。

这告诉我们FTO基因的作用比简单的“肥胖基因”要复杂得多。

其他可能与饮食失调行为有关的基因包括:

• 基因比如MAOA(单胺氧化酶A)，网(NE传送器)，和/或泽特(血清素转运体)与合成和运输感觉良好的神经递质有关，如催产素和血清素;
• 基因比如CNR1(内源性大麻素CB1受体)和FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)与内源性大麻素途径有关。它们参与各种过程，如我们的压力反应，维持稳态，感知或减轻疼痛，以及调节食物动机和食欲(这就是为什么使用大麻经常会让你“饥肠辘辘”，并用于失去食欲的病人);
• 参与监测能量平衡的基因，比如地蜡它为瘦素编码，瘦素是一种感知我们有多少储存脂肪的激素;
• 与食欲相关的基因肽，如GHRL它编码饥饿素(ghrelin)，一种强有力的饥饿感刺激因子;而且
• 基因比如DRD2它编码多巴胺，与神经生物学奖励和决策途径有关(也涉及成瘾)。

我们在样本中发现了什么

我们询问我们的测试人群，他们是否一直或经常做以下任何一种饮食失调行为:

• 严格节食或大量减少饮食;
• 吃得过饱;
• 吃着他们渴望的食物，即使他们不饿;
• 补偿他们的饮食(例如，通过限制他们的食物第二天，或通过大量锻炼);
• 大量锻炼(每周超过7小时的有目的的“锻炼”);
• 冲洗(如呕吐、用过泻药等);或
• 想了很多关于限制食物，节食，特定的食物选择，锻炼等等。

他们是这么说的:

图7.2:报告饮食和运动行为紊乱的人的百分比

好吧，这是否意味着我们样本中四分之三的人有“饮食失调基因”，因为他们一直在严格节食?

或者超过三分之二的人有控制食欲的遗传能力，因为他们吃得太多，或者在不饿的时候吃了他们想吃的食物?

或者这意味着这是2017年的普遍行为？尤其是对注重健康、注重健身的人来说?

我们猜测，这可能意味着“平均”或“正常”基因(换句话说，没有任何异常强烈倾向的基因组成)可以与我们21世纪的环境相互作用，即:

• 令人紧张和焦虑的;
• 专注“健康”、健身、营养、饮食时尚;
• 注重身体和“身体纪律”;
• 越来越专注于社会比较，同时也被社会孤立;而且
• 充满了美味，容易获得，“令人渴望”的食物，很难停止吃。

这对你来说意味着什么

• 基因影响着我们的体型、大小、瘦或胖．你至少有点先有倾向的有一定的身体结构。然而，你不是注定有一定的身体结构。
• 基因也会影响我们体型变大或变小、变瘦或变胖的过程。例如，如果我们增加或减少身体脂肪，我们可以上调或下调参与炎症或血糖调节等过程的基因。
• 人体的形状和大小是正常情况下变量和多样性．有很多方法可以让你拥有一个“健康”、健美、有功能的身体。身体有各种形状和大小。有些是遗传的，有些是后天获得的，或者受环境影响。即使你有很多遗传变异，可能会使你倾向于成为某种体型或大小，但在大多数方面，你可能都在“平均”的范围内。很少有基因疾病会极端到让你脱离正常的人类变异。
• 你的体型和体型并不一定能告诉我们你的基因或行为的一切。例如，我们不确定:
  • 一个拥有特定体型的人一定或多或少会出现新陈代谢或饮食方面的问题。
  • 体重较轻的人故意吃得少。例如，从基因上看，他们可能更容易燃烧掉多余的能量，或者有更强烈的“停止进食”信号。
  • 体重较高的人故意吃得更多。他们也可能从基因上倾向于以脂肪的形式储存营养，或者有更强的食欲和奖励系统。
• 能量平衡、新陈代谢和饮食行为都是复杂的现象。一个方面的变化会影响到其他方面。
• 我们的环境很重要。考虑一下你周围的事物:线索、可用的食物、社会规范、压力源等等。
• 许多影响体重和脂肪的因素都在我们的控制范围内。尽管我们有天生的倾向和构造，我们可以选择吃得多或少，多或少活动，吃特定的食物，等等。我们会特别看看你能做什么第十二章．

接下来是什么

在下一章中，我们将继续以食物为主题来研究食物偏好，以及它们是如何受我们的基因构成影响的。